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癌症免疫疗法的“神话”

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作者:马踏飞燕 
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交流中心1 护理分享 发布时间:2016-5-6 00:01:39
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马踏飞燕  楼主| 发表于 2016-5-4 15:20:44 | 显示全部楼层
在巨大经济利益面前,任何行业的道德标准都会显得太过脆弱,如果没有严格的监管系统,底线分分钟就能被击穿。
形式各样的免疫疗法之所以在中国盛行,监管制度的滞后难辞其咎,这一疗法甚至在诸多省市被纳入了医保报销。

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马踏飞燕  楼主| 发表于 2016-5-6 00:01:39 | 显示全部楼层

哪些癌症免疫疗法(生物治疗)还值得一用?

原创作者:希波克拉底门徒
魏则西事件把国内免疫疗法的乱象再次呈现在公众眼前,但不能因为国产假免疫疗法就打翻一船人。
魏则西事件后,国内的这些免疫疗法一下子成了众矢之的,被誉为无效、过时、骗人的虚假疗法。但我们要清醒的是,免疫疗法是一大类疗法,不是一种疗法,不能一竿子打翻一船人,甚至连一位著名的科普作家、打假斗士也一知半解,以为批评国内“免疫疗法”就是抹黑所有的免疫疗法。

我们只是说诸如DC、CIK、NK细胞疗法,或者将这些细胞排列组合的什么CLS,都是过时无用的假免疫疗法。我们要看到,国际上免疫疗法研究如火如荼,有少部分新疗法已经上市,取得很不错的疗效。因此,我们打击国内这些挂羊头卖狗肉的疗法,就是应了毛泽东一句话“打扫干净屋子再请客”,才能让国外的疗法干干净净地进来,不会背负本不属于自己的污名。

现在我就来介绍国外哪些免疫疗法值得一用,包括一些还在研究中、却很有希望的免疫疗法。

iiiiiiiiii
PD-1抑制剂——让癌细胞无法躲藏

免疫疗法首先在恶性黑色素瘤身上取得突破。恶性黑色素瘤是来自于黑色素细胞癌变,好发于皮肤,恶性程度极高,更糟糕的是过去根本没有什么药物来治疗,只能靠手术,若发生转移、没有手术机会,那么五年生存率仅为17%,可谓是绝症中的绝症。

可谓魔高一尺,道高一丈。科学家发现恶性黑色素瘤有大量免疫细胞浸润的特点,就联想提高人体免疫力是不是就能治疗黑色素瘤呢?科学家发现了一种叫做免疫检查点蛋白的物质,普遍存在于人体中,这种蛋白起到调节人体免疫力的功能,形象地说就是人体免疫的刹车,防止免疫力过强。有人会问,免疫力不是越强越好吗?很多保健品都吹嘘能增强人体免疫力吗?这是错的,免疫力太强了,反而可能导致免疫系统把你的正常组织细胞当成敌人,予以消灭,就可能产生自身免疫疾病。说到自身免疫疾病,大家听说过其中的红斑狼疮,一种非常棘手的疾病。但是狡猾的癌细胞会利用这点,躲避免疫系统的识别、清除。科学家发现了两种免疫检查点蛋白,分别是CTLA-4和PD-1,分别作用于不同的阶段。只要找到抑制这两种蛋白的药物,是不是就能让癌细胞无法躲藏,直接暴露在免疫系统监视下,而被消灭呢?


免疫检查点蛋白
CTLA-4的抑制药物在2011年就上市了,叫做ipilimumab,但效果不怎么好。直到2014年10月正式上市的PD-1抑制剂,情况才发生翻天覆地的变化。

PD-1抑制剂目前批准上市的有两个牌子nivolumab (Opvido)和pembrolizumab (Keytruda)。拿nivolumab举例,它的疗效是惊人的,客观缓解率为43.7%,其中完全缓解——也就是说癌症完全查不到(并不意味癌细胞消灭光了,只是任何仪器设备都找不到了),完全缓解率达到8.9%,而相比较而言,原先的老药ipilimumab的客观缓解率仅为19.0%,完全缓解率2.2%,用了新药后缓解率提升2-4倍,真是一个令人惊喜的结果。

不过也有一些什么肉什么唐僧之类的人会跳出,仅仅把肿瘤缩小了就能说明治疗效果好吗?当然,好的抗癌药物不能光光缩小肿瘤,最终目的是延长患者的寿命。科学家经过实验发现,转移性的黑色素瘤,原先单靠氮烯唑胺(dacarbazine)1年生存率仅为42.1%,而使用nivolumab的患者1年生存率居然达到72.9%,接近两倍!其中有小部分患者出现持续应答,也就是一直找不到癌细胞,即便是在停药后很长一段时间,癌细胞仿佛消失了,癌症仿佛被治愈了!会不会复发还需要长期跟踪随访,不过就凭这点,就揭示了免疫疗法完全不同于传统疗法的作用方式。要记住,这是原先基本上无药可医、5年生存率仅为17%的转移性黑色素瘤!

2015年10月,FDA批准nivolumab应用于非小细胞性肺癌。如果说恶性黑色素瘤还是一种很小众的恶性肿瘤,那么肺癌则是一种很普遍的恶性肿瘤,免疫疗法能应用于肺癌是一个很大的推广。一项三期临床试验发现,对于晚期的肺鳞癌、化疗药物都不起作用了,用nivolumab的患者中位生存期比继续用标准化疗的患者长3.2个月。插播一个科普,什么是中位生存期?就是把所有患者按照治疗后存活时间从长到短排位,排在最中间的那个患者的存活时间就是中位生存期。后来科学家又通过临床试验证明对于非鳞癌的非小细胞肺癌,nivolumab同样好,中位生存期为12.2个月,显著长于标准化疗患者的9.4个月。

PD-1抑制剂还在肾癌上大显身手。早期肾癌,如果没有扩散到肾以外的地方,治疗效果很好,首选手术治疗、彻底切除,5年生存率可达95%。但是一旦转移到肾以外的器官,5年生存率迅速降低到12%。免疫疗法针对的主要就是这些转移性的肾癌。2015年11月份FDA批准nivolumab可以应用于肾癌。科学家发现,针对晚期肾癌,使用传统的药物依维莫司,平均生存期为19.6个月,而使用nivolumab的患者可达25个月,足足延长了5.4个月。

理论上,PD-1抑制剂应该可以应用于大部分的癌症。PD-1抑制剂就像抗癌药物界的拿破仑,骄傲地挥舞着宝剑,扩大它驰骋杀敌的战场。


值得注意的是,免疫检查点阻断剂是非特异性的,也就是说可以增强免疫系统杀伤癌细胞,也有可能损伤到自己正常的细胞与组织,引发自身免疫性疾病的副作用。比如CTLA4抑制剂可能诱发小肠结肠炎,肝炎,皮炎(包括中毒性表皮坏死松解症),神经病变和内分泌疾病等等,PD-1抑制剂也会造成疲乏、剧烈的皮肤瘙痒、恶心等等副作用。

另外还是要提醒的,PD-1抑制剂虽然好,但至少可能有相当多的患者是没有效果的。科学家目前还找不到切实可行的办法能够预计那些人对PD-1抑制剂敏感。因此使用PD-1抑制剂有人财两空的风险。

PD-1抑制剂目前还未在大陆上市,需要去香港治疗,费用大概每支24000元(可能会有变动,需要联系医院),剂量一般是3毫克每公斤体重,每2周用药1次。有人估计,要预先准备25万左右才行。

iiiiiiiiii
CAR-T——和血癌抗衡的精致武装

CAR-T,中文名叫做嵌合抗原受体T细胞疗法,和我们最近不断揭发而臭名昭著的DC、CIK、NK细胞治疗都属于免疫疗法中的过继细胞疗法。但他们却大大不同,好比机械化农业大生产与刀耕火种的区别。

国外已经将CAR-T进化到第三代,精密到细胞分子水平上,通过基因工程把嵌合抗原受体表达在从患者体内提取的T细胞表面,等于给这些T细胞安装了杀灭癌细胞的制导装置,然后将这些T细胞回输患者体内。这些T细胞就像导弹一样定点攻击癌变的B淋巴细胞(嵌合抗原受体会特异性和B细胞表面的CD19结合),从而杀灭癌细胞。而DC、CIK等疗法在它面前比起来,就是简单粗放过时的疗法,在欧美早就淘汰,而国内却大行其道,令人羞愧。国外好的药物疗法进不来,就给了国内这些挂羊头卖狗肉的过时疗法以骗人害人的机会。




CAR-T的适用范围,我前面的描述就很清楚了,适合一些B细胞恶变的急性/慢性淋巴细胞性白血病,某些淋巴瘤。因此只适合一部分的血癌,特别是儿童,不适用于实体肿瘤。

科学家已经在一些小规模的临床试验发现CAR-T的9不错疗效。CHOP试验提示30名患者里有27名完全缓解。另一个POB试验提示,14名患者(总共20名)实现完全缓解。目前看来完全缓解率可达70%-90%。

由于儿童的白血病对化疗都比较敏感,CAR-T并不建议用做一线疗法。只有那些化疗后或者骨髓移植后复发的儿童才适合。而且还处于临床试验阶段,是不能搞收费性治疗的。

CAR-T也有副作用,最多见的是细胞因子释放综合征。表现为高烧、低血压。不过大多数比较轻微,能够通过治疗来缓解。

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癌症疫苗——人类抗癌的希望,表现却不佳

最吸引人的是癌症疫苗,承载着人类通过增强自身免疫系统对抗癌症的美好愿望,可以精准地杀灭癌细胞,却不会像免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂那样会伤害到正常细胞。可惜真正批准应用于临床的产品寥若晨星。美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的癌症疫苗仅有4种[6]。其中3种是预防性疫苗(预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix,以及预防肝癌的乙肝疫苗),这3种疫苗与其说是癌症疫苗,不如说是病毒疫苗更准确。人乳头瘤病毒(HPV)与乙肝病毒(HBV)分别是宫颈癌与肝癌的明确病因,所以疫苗预防了病毒,也就等于预防了相对应的癌症。

真正针对癌细胞本身的疫苗仅有Provenge,这种疫苗是用来治疗晚期前列腺癌。由于前列腺癌细胞大多会带有一种特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶(PAP),疫苗充当侦察兵的角色,激发机体的免疫系统以PAP为靶点去消灭癌细胞。虽然Provenge被证明有效,但也仅能提高晚期癌症患者4个月的生存期。

但是癌细胞很狡猾,我前面讲过,它能躲避免疫系统的追杀。所以癌症疫苗研制相当困难,即便研制出来,性价比也很低。

有人做了统计,全球生物企业在2003年-2011年共研发了41种癌症疫苗,可被FDA批准的只有1种,成功率仅1.6%,居于各类药物研发成功率倒数第一。甚至连生产Provenge的公司都因为效益差而倒闭破产了。

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单克隆抗体——与靶向药物重叠

科学家寻找肿瘤细胞与正常细胞的区别,并制造出能识别这种区别的抗体。然后将这种抗体连接特定的抗癌药物,是抗癌药物有了制导装置,使之能定点攻击癌细胞,而不损伤正常细胞。本质上讲,这也是一种靶向药物。这种疗法已经成为一种重要的抗癌疗法。

还有科学家将两种单克隆抗体连接在一起,一个能够识别癌细胞,一个能够连上免疫细胞,这种双发的单克隆抗体就变成了一座桥,能将免疫细胞引导到癌细胞表面,并杀灭之。目前还在临床试验中。

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溶瘤病毒——能让癌细胞“感染”的病毒

病毒能够感染细胞,科学家就设想让它们感染癌细胞,让癌细胞死亡。目前设计了一种叫做Imlygic的溶瘤病毒,针对黑色素瘤,把病毒打针打到肿瘤里面。每个病毒都是经过改装的,带有一种叫做“粒细胞巨噬细胞集落刺激因子”的蛋白,该蛋白能激活免疫系统。这个时候,溶瘤病毒就成了带着电台的抗美援朝英雄王成,深入敌群(肿瘤)后,不停用电台(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)向总部(免疫系统)呼叫:“为了胜利,向我开炮!”这个时候,总部就会得到敌人的位置信息,发射一大波炮弹(免疫细胞)过来,把敌人(癌细胞)都消灭了。该疗法还在临床试验中,未上市。


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肿瘤浸润细胞——虽然可能有效,但很难提取到

患者在开完手术后,肿瘤都会从体内取出。这些肿瘤对一些科学家是很有用的,他们会在肿瘤里面提取T细胞,这些T细胞叫做肿瘤浸润T细胞,这些细胞对肿瘤有着特殊的杀灭作用。科学家所要做的就是将他们培育繁殖出来,形成大量的肿瘤浸润细胞,最后输回体内。

目前在肾癌、卵巢癌和其他癌症上做临床试验。难点是很难找到足够肿瘤浸润细胞。


免疫疗法还在发展,很可能成为未来攻克癌症的希望。但这个希望,跟我们国内目前搞得过时无用的免疫疗法无关。



免疫治疗有N种方法,DC-CIK只是其中一种,对实体肿瘤无效,骗子们故意混淆概念,有一些免疫治疗已经获批用于临床,如PD1、PDL1在黑色素瘤等等,但并不代表可以什么癌都用

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