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dMMR到底是什么

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作者:马踏飞燕 
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交流中心2 直结肠造口 发布时间:2016-4-28 00:00:58
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马踏飞燕 发表于 2016-4-28 00:00:58 | 显示全部楼层 |阅读模式
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dMMR到底是什么?
  dMMR就是一个检测指标,可以用来指导部分肠癌患者用药,包括化疗药和PD-1抗体,也可以用来筛查一些具有家族遗传的肠癌患者。
  MMR是英文mismatch repair的缩写,mismatch repair的意思是错配修复。错配修复(MMR)基因是生物进化的”保卫者,具有修复DNA碱基错配的功能。可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。也就是说,为什么菠菜不会突然变成菠萝,就是因为菠菜的MMR基因在保护着我的基因安全,不容易发生突变。目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因,其中以MLH1和MSH2功能最为重要,它们哥两肩负着最主要的修复任务。
  但是,最坚固的堡垒往往是从内部被攻破的。随着人体机能的改变,任何基因都存在出现错误的可能性,MMR基因也不例外。这就意味着MMR基因一旦出现问题,基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来。而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶。所以在临床中,我们发现一些癌症的产生与MMR基因缺陷密切相关。例如MMR中的MLH1和MSH2突变与结直肠癌的发生、发展密切相关。
  MMR基因的突变可能由多种原因导致。其中最主要的原因包括家族遗传、年龄的增长或病原体的感染、炎症的刺激等。此外,MMR缺陷也存在于其他肿瘤类型包括胃癌,小肠癌,子宫内膜癌,前列腺癌,和卵巢癌。

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MMR缺陷患者预后如何?
  除了MMR缺陷导致的癌症外,其他原因也可能导致肿瘤的发生。通过大量的临床分析,医学家们在肠癌中发现一个特点:与MMR功能正常的患者相比,MMR功能缺陷的患者(dMMR)的肿瘤复发率低、缓解期长、低转移率和存活率较高。也就是说,MMR缺陷患者预后相对较好。

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为什么我们要检测MMR?
  经过临床分析我们可以得知,MMR缺陷患者具有预后较好的特点。在发现MMR基因与PD-1抗体治疗的关系之前,MMR检测就已经在临床中被大面积使用了。首先,发现MMR基因缺陷是结肠癌患者预后良好的标志。单纯手术后,结肠癌患者5年生存率高达80%。
  除了MMR缺陷患者预后较好这一个特点外,我们还发现MMR基因的功能状态可以影响结肠癌化疗药物5-FU的治疗效果,虽然这个影响仅限于Ⅱ期结直肠癌。Ⅱ期结直肠癌患者若MMR缺陷的话,化疗药物5-FU的治疗效果不佳。因此及时检测MMR对患者而言是一个避免无效化疗的方式。III~IV期结肠癌患者的MMR状态对5-FU的治疗反应似乎无差别,MMR功能是否存有缺陷,5-FU都能有效地抑制肿瘤复发。
  此外根据NCCN发布的临床指南的推荐,Ⅱ期结直肠癌患者都应该检测MMR基因,若MMR基因缺陷,可以考虑不进行化疗,仅随访观察。
  另外,我们知道MMR缺陷的一个重要来源是通过家族遗传。由于结直肠癌以及其他胃肠道肿瘤的发生与MMR基因密切相关,MMR缺陷者患结直肠癌的危险性明显增高,因此,对结直肠癌集中的家族进行MMR检测可以确定致癌的风险性从而采取相应的措施,以便早期发现、早期治疗肿瘤,可望达到降低病死率、提高生存率的目的。
  现在,MMR检测有了更加重要的作用。2015年的ASCO中报道,结肠癌MMR基因表达情况可以作为PD-1抗体治疗的疗效预测指标。根据大会临床数据报告,MMR缺陷(dMMR)患者PD-1治疗的有效率达到62%,相关的实验结果在2015年底发表在全球最顶尖的医学杂志NEJM上,引起了医学界的轰动。MMR基因的情况对PD-1结直肠癌疗效的预测精准度远远高于了之前通用的疗效预测指标B7-H1(PD-L1)。


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何时需要行MMR基因检测?
  
  首先,家族中有人曾患有结直肠癌的群体,不管是患者家属或是患者本人都应该及时检测MMR基因表达。患者家属检测MMR基因的目的是防止癌症风险,如检测出MMR基因缺陷,可及早提高警惕,早期发现、治疗肿瘤。而患者本人检测MMR基因表达情况可以有两个优点,第一可以为将来的治疗做准备,第二可以检查是否有家族遗传,及时提醒家人。
  其次Ⅱ期结直肠癌患者应该检测MMR基因表达,可以决定是否进行化疗或预测化疗药物5-FU的疗效。避免无效治疗。
  最后,条件符合PD-1治疗的结肠癌患者,MMR基因的表达状态将极大程度的预测PD-1抗体的疗效。这对之后的治疗方案将会有巨大的改变。


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到目前为止,dMMR或者MSI-H的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益仅在肠癌、胃癌、壶腹癌、胆管癌、小肠癌和胰腺癌中有数据,对于其他肿瘤是不是也有类似的效果还需要临床证实。


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微卫星不稳定(MSI)又是什么?和MMR基因有什么关系?
  微卫星序列:又称简单重复序列,是一些短而重复的DNA 序列,一般由1-6个核苷酸组成。通俗的说微卫星指的就是一些基因片段。微卫星不稳定性(MSI) 是指DNA甲基化或基因突变致错配修复(MMR)基因缺失,从而导致微卫星重复序列长度的改变。
  微卫星不稳定指的是基因片段的改变,与MMR基因缺陷造成的结果相同。而微卫星不稳定很大程度上也是由于MMR基因缺陷造成了。因此,简单的理解,我们可以认为MMR基因缺陷(dMMR)=MSI微卫星不稳定(MSI-H),两者不同之处只是在于MMR需要通过免疫组化来检测,而MSI微卫星不稳定需要通过PCR来检测。


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那么我的检测单中,检测MLH-1和MSH-2这两个蛋白有价值吗?
  答案是肯定的。前文中菠菜提到过, MLH-1和MSH-2这哥两肩负着MMR基因最主要的修复任务,它们表达变化结果可以很好的预示MMR功能缺陷和MSI的存在。


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MMR基因是靶向治疗吗?
  不是。结肠癌的靶向治疗检测基因是需要通过KRAS的情况来判断的。KRAS若是野生型考虑爱比妥(EGFR靶点)治疗,KRAS若是突变型,则考虑贝伐单抗(VEGF靶点)治疗。


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医院有MMR的检测吗?检测准确吗?
  由于MMR检测的普及性不高,部分医院是没有MMR检测的。此外,由于免疫组化对技术和环境的要求更为苛刻一些,因此免疫组化在准确度方面还是存在一定误差性的。这个误差性由技术水平决定。






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dMMR检测的流程图
1、请需要的患者先咨询APP首页的免费问诊,确定是否适合做dMMR检测

2、确定后在“诊室”里面选择“胃肠道肿瘤dMMR检测”,交费之后按照要求寄送样品。


3、准备好肿瘤组织白片6张和含有2ml血液的风干纱布,寄送到指定的地址
4、收到样本三个工作日之后,检测结果会发送到您的邮箱
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